A arqueologista e super detetive Velma está no Egito para a cerimônia de reabertura à visitação da recém reformatada Esfinge - uma misteriosa e mítica criatura com a cabeça de homem e o corpo de leão - e acaba descobrindo nada menos que uma tumba pertencente à Rainha Cleópatra. Mas tem que tomar cuidado com a maldição do faraó: "O Nilo vai se tornar deserto e todos que aqui entrarem tornar-se-ão pedra!". Claro que o aviso não é suficiente para impedir que Scooby-Doo e a Mistério S/A de adentrare...