Depois que uma série de celebridades é assassinada, a agente policial e ex-modelo de biquíni Valentina Valencia (Penélope Cruz) busca o ex-supermodelo Derek Zoolander (Ben Stiller) para ajudá-la a solucionar os casos. Porém, aposentado, assim como o ex-companheiro de passarela Hansel (Owen Wilson), ele está desaparecido – e se ressente por não ter mais contato com o filho, agora adolescente. Até que a convite de Alexanya Atoz (Kristen Wiig) dona da marca mais badalada da atualidade, eles acabam ...